Historia Pałacu Biskupów sięga połowy wieku XIV. Już wówczas na tym terenie stał bliżej nieokreślony budynek stanowiący siedzibę biskupów krakowskich. Nieco więcej informacji pochodzi z XVII wieku, kiedy to decyzją ówczesnego biskupa krakowskiego Piotra Gembickiego istotnie przebudowano wcześniejszy budynek, tworząc pierwszy pałac.
Pałac przeszedł pewne zmiany za biskupa Jana Pawła Woronicza, który zamówił u malarza Michała Stachowicza cykl obrazów. Obrazy te, jak i pałac w swej pierwotnej postaci nie zachował się.
W 1850 roku wybuchł wielki pożar, który niemal doszczętnie strawił budowlę. Został wyremontowany i w tym kształcie przetrwał do dnia dzisiejszego.
Jednak odwiedzającym Kraków, jak i samym krakowianom Pałac Biskupów kojarzy się najczęściej ze św. Janem Pawłem II. W czasie trwania II Wojny Światowej w Pałacu mieściło się tajne seminarium duchowne. Wśród studentów był dwudziestoletni wówczas Karol Wojtyła. Profesorem i duchowym przywódcą seminarzystów był kardynał Adam Stefan Sapieha. 1 listopada 1946 roku w pałacowej kaplicy odbyła się uroczystość nadania kapłaństwa między innymi dla Karola Wojtyły.
Pałac Biskupów stał się dla Karola Wojtyły miejscem zamieszkania w 1967, kiedy to został wybrany na kardynała. W Pałacu zamieszkiwał do 1978 roku, czyli do roku wyboru na Stolicę Piotrową. Już jako papież siedmiokrotnie odwiedzał Polskę, w tym zawsze Kraków. Mieszkał w Pałacu Biskupów. Na placu przed Pałacem gromadzili się wierni, do których przemawiał z okna nad portalem wejściowym - to właśnie słynne Okno Papieskie. Na tą pamiątkę dzisiaj w oknie wisi obraz przedstawiający papieża-Polaka.
Na dziedzińcu Pałacu znajduje się pomnik Jana Pawła II. Jest to pierwszy jego pomnik. Autorem figury jest włoski rzeźbiarz Iole Sensi Crocci.
Ważniejsi biskupi i kardynałowie zamieszkujący Pałac Biskupów:
• Jan Paweł Woronicz
• Albin Dunajewski
• Jan Puzyna
• Adam Stefan Sapieha
• Eugeniusz Baziak
• Karol Wojtyła
• Franciszek Macharski