Budynek na rogu Rynku Głównego powstał w wyniku scalenia dwóch kamienic: Morsztynowskiej i Chmielowskiej. Najstarszym elementem zabudowy była wieża kamienna o podstawie 10 na 10 metrów, do której na przestrzeni lat dobudowywano kolejne gmachy. W XIV wieku powstało również przedproże, w tym samym czasie na fasadzie pojawiła się figura św. Krzysztofa, od której utworzono nazwę miejsca aktualną po dzień dzisiejszy. W 1791 roku właściciel pałacu Jacek Kluszewski usunął rzeźbę z eksponowanej wnęki i dopiero 2021 rok był rokiem nowej instalacji postaci męża z dzieciątkiem na ramieniu. Autorem projektu pomnika św. Krzysztofa na fasadzie od strony wschodniej jest profesor Aleksander Śliwa. W jury oceniającym prace konkursowe znaleźli się m.in.: dr hab. Monika Bogdanowska (Małopolski Wojewódzki Konserwator Zabytków), dr hab. Marek Walczak (profesor UJ), dr Agnieszka Łakoma (Plastyk Miasta), prof. Czesław Dźwigaj, i prof. Wincenty Kućma (artysta rzeźbiarz). W 2021 roku na wystawie północnej zainstalowano natomiast symboliczną postać przekupki krakowskiej Miedzianny autorstwa profesora Aleksandra Śliwy.

  Dom w narożu Rynku rozbudowywano, już w XIV wieku była to budowla dwupiętrowa, właściciele - wielkie rody Spycymirów, Czirlów, Morsztynów (bankierów, handlowców, żupników wielickich), Koślow i Bonerów (burgrabiów krakowskich). W wyniku zarządzania kamienica przeszła na rynek nieruchomości jako dom czynszowy, lokując się w kronikach miejskich jako wieloletni skład apteczny. Kolejne stulecia to często zmieniający się lokatorzy i właściciele (między innymi "królewski chłopiec do bicia" Adam Kazanowski). Nad adaptacją domu pracowało grono znanych artystów architektów i rzeźbiarzy: Jakub Solari, Michał Pomman, Baltazar Fontana (projekt plafonu w salonie "Upadek Faetona" czytelny po dzień dzisiejszy).

  Na przełomie XVIII i XIX wieku doszło do częściowego scalenia Krzysztoforów z sąsiednim Pałacem Spiskim i całość zaadaptowano na dom czynszowy. Mieściło się w nim wiele przedsiębiorstw: skład żelazny Jana Wentzla, sklep z porcelaną, następnie redakcję i drukarnię "Czasu", delikatesy, kawiarnię, skład fortepianów Zdzisława Żeleńskiego oraz biuro rządowe guberni. Początek XX wieku był dla gmachu największym zagrożeniem w związku z projektem właściciela Gustawa Gersona Bazesa o rozbiórce całości. Na szczęście bardzo energicznie zareagowali miłośnicy zabytków, włącznie z petycją do arcyksięcia Franciszka Ferdynanda, co przyniosło skutek - realność nabył rząd austriacki. Pod kierunkiem architekta Władysława Krzyżanowskiego wykonano odsłonięcie kolumn zamurowanych w krużganku oraz modernizację techniczną. Na parterze powstała kawiarnia Europejska Kazimierza Danka w stylu art déco.

  Czas po drugiej wojnie światowej dla Krzysztoforów stał się momentem zajęcia przez Muzeum Historyczne Miasta Krakowa (obecnie Muzeum Krakowa) ze stałą wystawą o historii miasta, wspomnieniem o działającej w ramach budynku Grupie Krakowskiej, elementami prac Tadeusza Kantora, czasową wystawą Szopek Krakowskich oraz biurami, pracowniami, pionem administracyjnym i edukacyjnym.