Najstarszych informacji o budynku dostarczył Jan Długosz. W średniowieczu dom był częścią szpitala dla ubogich scholarów i nosił imię św. Rocha. Od roku 1790 właścicielem obiektu stała się parafia Kościoła Mariackiego - właściciel, przeznaczył budynek jako przytułek dla ubogich.
  Z początkiem XX wieku budynek miał zostać wyburzony, podobnie jak znajdujący się nieopodal klasztor duchaków. Przyczyna tkwiła w planach budowy teatru miejskiego. Szczęśliwie budynek nie został naruszony.
  Niemal przez cały okres 20-lecia międzywojennego, w latach 1917-1937) Dom pod Krzyżem był siedzibą 'Polskiego Związku Plastyków'.
  Z końcem lat trzydziestych XX wieku zaczęto myśleć o przeznaczeniu budowli na potrzeby Muzeum Historycznego. Plany te przekreśliła wojna. Dopiero w 1949 roku Muzeum Historyczne przejęło obiekt a od 1958 roku stworzyło filię poświęconą historii teatru krakowskiego. Od strony ul. Szpitalnej fasadę zdobi krucyfiks - stąd nazwa budynku.